Onkostatyczne działanie leków alkilujących jest' w głównej mierze związane z alkilacją atomu N7 w cząsteczce guaniny jądrowego DNA. Wskutek symetrycznej budowy chemicznej radiomimetyków alkiloY/a- nie zachodzi jednocześnie w obu spiralach DNA. Rozpięty mostek, np. chlormetyny, między dwoma cząsteczkami guaniny, należącymi do dwu różnych spirali podwójnego ślimaka DNA, uniemożliwia replikację DNA.
Jaka będzie odpowiedź (reakcja) na lek będzie zależeć nie tylko od dawki, ale i od jego postaci oraz sposobu podania, od genetycznego podłoża i wreszcie od zmian, jakie zaszły w ciągu dotychczasowego życia ochotnika. Wszystko to będzie decydować o tym, jakie będą losy leku w organizmie (wchłanianie, transport, dystrybucja w tkankach, biotran- sformacja i wydalanie) oraz kiedy i jak ujawni się działanie leku na organizm. Ostatecznie, nie podana ilość leku tylko stężenie, jakie przy dynamicznym współdziałaniu wymienionych czynników osiągnie dany lek we krwi, a następnie stężenie, w jakim dotrze do docelowego narządu, a wreszcie aktywność, z jaką będzie mógł połączyć się z receptorem efektora i stan tego efektora są elementami decydującymi o reakcji, a zatem i o właściwej dawce leku. Mówiąc „właściwej”, należy rozumieć właściwej dla danego osobnika. Ponieważ arbitralne wyznaczenie dawki na kg masy ciała i wyliczanie stąd dawki jednorazowej nie uwzględnia losu leku w organizmie, który decyduje o jego farmakokinetyce, należałoby w celu wyznaczenia optymalnej dawki jednorazowej preferować określanie stężenia we krwi, które już jest znacznie bliższe uzyskiwanego efektu.
Metotreksat jest lekiem bardzo toksycznym. W przypadku zatrucia następuje gwałtowna depresja czynności szpiku, odczyn megaloblastyczny, uszkodzenie nerek i wątroby oraz płatowe łuszczenie się błon śluzowych przewodu pokarmowego. Śmierć następuje zwykle po 4-5 dniach od chwili przedawkowania leku. Kwas foliowy nie znosi objawów zatrucia. Jedynym ratunkiem dla zatrutego jest podanie folinianu wapnia (Leucovorin, tzw. citrovorum, sól wapniowa kwasu N-5-formylotetrahydrofolio- wegd) w dawce 10–50 mg. Folinian wapnia należy podać nie później niż po 4 h od chwili zatrucia.
W miarę rozwoju farmakologii klinicznej zaczęły się ujawniać jej dalsze oblicza i zadania czekające na rozwiązanie.
Farmakodynamiczne właściwości większości leków są szeroko badane w doświadczeniach na zwierzętach przed rozpoczęciem prób u ludzL Pozwalają one wyznaczyć skuteczną i nieszkodliwą dawkę, jednak- zaw- sze tylko dla tego gatunku, na którym były badane. Wyznaczenie a piio- ii takiej dawki u człowieka jest możliwe tylko z pewnym przybliżeniem i odbywa się na zasadzie wagowej, tj. w przeliczeniu na kg masy ciała. Mimo stosowanych współczynników przeliczeniowych nie może to być ścisłą wskazówką do ustalenia dawki dla człowieka i dlatego wstępne badania u człowieka muszą być ukierunkowane na określenie tolerancji i na wyznaczenie najmniejszej dawki farmakodynamicznie czynnej. Zależnie od spodziewanego efektu i zakresu działania zaczyna się od dawek mniejszych niekiedy nawet od tak małych, jak 1/100 dawki czynnej u zwierzęcia i stopniowo zwiększa się ją, kontrolując z góry wyznaczone parametry, a oprócz tego wypytując i obserwując ochotnika. Tego rodzaju próby dokonuje się na ochotnikach zwykle zdrowych, uprzednio uświadomionych o celu i istocie badania oraz o ewentualnym narażeniu.
Proresid można stosować miejscowo. Jest lekiem o stosunkowo małej toksyczności i słabym działaniu immunosupresyjnym. Proresid rzadko wywołuje leukopenię i nie hamuje procesów odnowy tkankowej po zabiegach operacyjnych. W związku z tym jest stosowany w długotrwałych kuracjach (6-12 miesięcy) jako lek zapobiegający powstawaniu przerzutów, szczególnie po operacyjnym usunięciu guza nowotworowego. Podawanie preparatu Proresid można kojarzyć z radioterapią lub podawaniem innych leków przeciwnowotworowych. Proresid stosuje się również w nieoperacyjnych postaciach raka macicy, sutka, oskrzeli, żołądka oraz jamy nosowo-gardłowej.
W stanach zapalnych i wysiękowych skóry stosuje się środki o działaniu ściągającym, adsorpcyjnym i osłaniającym, dodawane do różnych podłoży. Odpowiednio do nasilenia stanu zapalno-wysiękowego mogą być stosowane w postaci roztworów (okłady, kąpiele, mazidła, lotiony, aerozole), maści, past lub zasypki. W leczeniu miejscowym stanów zapalnych skóry postępowanie powinno być tym łagodniejsze, im bardziej jest nasilony proces chorobowy.
Farmakoterapia schorzeń narządu wzroku obejmuje leki stosowane ogólnie oraz leki stosowane miejscowo. W większości schorzeń narządu wzroku wystarcza miejscowe stosowanie leków w postaci kropli, maści, płu- kań oraz wstrzyknięć podspojówkowych. Ponadto w celu zwiększenia penetracji leku stosowana jest niekiedy jontoforeza. Można również stosować bezpośrednie podanie leków do komory przedniej gaiki ocznej, do ciała szklistego lub pozagałkowo.
Druga faza badań klinicznych wykonywana jest wyłącznie na oddziałach klinicznych i przez klinicystów. Metodycznie jest zwykle łatwa, ale kryteria terapeutyczne bywają często mało precyzyjne, materiał chorych pomimo zastosowania określonego doboru jest niejednolity, należy uwzględnić możliwość samoistnego wyzdrowienia oraz efekty psychogenne (np. osobowość lekarza, placebo) i w związku z tym ocena staje się bardzo trudna. Trzecia faza badań klinicznych ma charakter raczej instytucjonalny. Biorą' w niej udział specjalne instytuty, szpitale, ale także placówki lecznictwa otwartego, farmakolodzy, toksykolodzy, statystycy i inni. Rezultatem jest polityka każdego kraju w zakresie leków. Można powiedzieć, że mimo obfitych źródeł informacji o lekach i o far-makoterapii polityka ta jest bardzo różna w różnych krajach. Nie oznacza to jednak, że w krajach, które mają najdłuższy lekospis, ludzie są zdrowsi albo pogrzebów jest mniej.
Mechanizm działania, metabolizm, losy w organizmie, postacie preparatów i dawkowanie leków immunosupresyjnych, stanowiących faktycznie preparaty przeciwnowótworowe, omówione są w rozdz. 14.
Antagoniści puryn, pirymidyn i kwasu foliowego. Zaburzenia w metabolizmie kwasów nukleinowych prowadzą wtórnie do zahamowania syntezy białka, a tym samym do zmniejszenia aktywności mitotycznej komórek, zniesienia zjawiska transformacji i proliferacji lim- focytarnej oraz obniżenia miana immunoglobulin. Wywierają one silniejszy wpływ na funkcje limfocytów T niż Biz tego powodu hamują przede wszystkim komórkowe odczyny odpornościowe. Do najczęściej stosowanych należą: 6-merkaptopuryna oraz azatiopryna. Szczególnie interesującym lekiem w tej grupie jest azatiopryna (Imuran) blokująca dodatkowo grupy sulfhydrylowe. Może być podawana w tabletkach doustnie oraz dożylnie w postaci soli sodowej. Jest to jeden z nielicznych leków immunosupresyjnych, który nie jest stosowany w onkoterapii. Antagoniści puryn wchłaniają się dobrze z przewodu pokarmowego, a dawki immunosupresyjne merkaptopuryny i azatiopryny wynoszą 3 mg/kg/ /24 h.
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide0, Cyclophosphamid, Cytoxan, Endo- xan) jest podawany doustnie, pozajelitowo, a także stosuje się go do per- fuzji narządów, w których rozwija się nowotwór. Ma najszerszy zakres działania przeciwnowotworowego spośród leków alkilujących i stosuje się go nie tylko w limfoblastomach i leukoblastomach, lecz również w rakach żołądka, sutka, jajników, gruczołu krokowego i oskrzeli. Cyklofos- famid jest mniej toksyczny od chlormetyny. Zwykle podaje się go w dawce 1,5-3 mg/kg/24 h, nie dłużej niż tydzień. Jednorazowo podawano nawet tak dużą dawkę, jak 30-100 mg/kg. Działanie przeciwnowotwo- rowe występuje zwykle dopiero po takich dawkach cyklofosfamidu, które zmniejszają leukocytozę do 2 10°/1 krwinek białych.
Współczesna medycyna zawdzięcza swoje osiągnięcia i dynamiczny rozwój nie tylko systematycznie wprowadzanym nowym metodom leczniczym oraz nowym lekom, ale również w tym samym stopniu nowym i coraz doskonalszym metodom diagnostycznym. Pozwalają one na ustalenie właściwego rozpoznania, a więc zastosowania odpowiedniego i skutecznego leczenia. Współczesne metody diagnostyczne obejmują badania wykonywane poza organizmem (wszechstronne analizy laboratoryjne) oraz badania, w których środek diagnostyczny podany do odpowiednich narządów czy tkanek pozwala na rozpoznanie istniejących zmian pato-logicznych. Oczywiście środki te nie zawsze są dla organizmu obojętne i mogą powodować wystąpienie wielu objawów toksycznych. Fakt ten należy rozważyć przed każdorazowym zleceniem wykonania dodatkowych badań diagnostycznych. Również pewne niebezpieczeństwo dla zdrowia, a nawet życia, występuje przy pobieraniu odpowiedniego materiału do badań laboratoryjnych. Nie można bowiem zapominać o tym, że wszystkie badania diagnostyczne wykonywane są z reguły u ludzi chorych, u których w porównaniu ze zdrowymi reakcje obronne mogą przebiegać w sposób odmienny.
Znajomość typu i zakresu działania antybiotyków ma istotne znaczenie praktyczne. W zależności od rodzaju zakażenia stosuje się antybiotyk o stosunkowo najbardziej wybiórczym działaniu, uwzględniając ponadto antybiotykowrażliwość określaną za pomocą antybiogramu. Antybiotyki o szerokim zakresie działania stosuje się tylko wówczas, gdy nie został zidentyfikowany patogenny drobnoustrój lub gdy nastąpiło zakażenie mieszane.
W ostatnich latach w diagnostyce w leczeniu chorób nowotworowych wiele nadziei pokłada się w przeciwciałach monoklonalnych. Preparatyka tych przeciwciał jest bardzo złożona. Doprowadza się do połączenia (hybrydyzacji) komórek szpiczaka mysiego z komórkami śledziony myszy immunizowanych np. antygenami białaczki ludzkiej. Powstające w wyniku połączenia hybrydy zachowują typową dla komórki plazma- tycznej zdolność wytwarzania bardzo swoistego przeciwciała, natomiast po komórce szpiczaka dziedziczą zdolność nieograniczonego rozmnażania się in vitro. Są doniesienia o skutecznym leczeniu białaczek przeciwciałami monoklonalnymi.
Przednia i tylna komora oka jest wypełniona płynem, który odżywia nie mające naczyń krwionośnych ciało szkliste, soczewkę i rogówkę. Płyn ten odprowadzany jest do zatoki żylnej twardówki (kanału Schlemma). Zwężenie źrenicy ułatwia, a rozszerzenie utrudnia odpływ płynu, co prowadzi do wzrostu ciśnienia śródgałkowego, które w warunkach prawidłowych zawiera się w granicach 1,9-2 kPa (14-25 mm Hg). Utrudniony odpływ płynu występuje m.in. w jaskrze. W napadzie jaskry stosuje się miejscowo leki zwężające źrenicę, leVi kurczące naczynia krwionośne (efedryna i norepinefryna) oraz leki spazmolityczne (azotyn amylu). Poza tym w leczeniu jaskry stosowane są doustnie inhibitory anhydrazy kwasu węglowego (Acetazolamid0, Diuramid) – początkowo 4 razy dziennie
Na końcu należy wspomnieć, że kłopoty klinicysty nie kończą się z chwilą ustalenia działania danego leku, określenia jego właściwości farmakokinetycznych, najczęstszych objawów niepożądanych, ustalenia przeciwwskazań itp. Pozostaje jeszcze niemniej trudna ocena wartości sposobów leczenia takimi lekami, co do których właściwości leczniczych nie ma dziś żadnej wątpliwości. Przykładem mogą być m.in. leki prze- ciwkrzepliwe. Ich działanie jest niewątpliwe, a jednak od wprowadzenia ich do lecznictwa przed 25 latami zmieniła się diametralnie ocena wartości terapii przeciwzalcrzepowej w zawale serca i w związku z tym zmieniła się powszechność ich stosowania.